Asociación de los Polimorfismos Genéticos de Folilpoliglutamil sintetasa (FPGS), RFC1, ABCB1, ABCC5 y Xantina Oxidasa (XO) con la Farmacocinética de Metotrexate (MTX) y la Respuesta al Tratamiento en Pacientes Pediátricos con LLA

Abstract

Antecedentes: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es uno de los padecimientos oncológicos más frecuentes en pediatría. Para su tratamiento farmacológico se emplean varias fármacos como el metotrexate (MTX), cuya farmacocinética y farmacodinamia (efectividad y toxicidad) está asociado con el genotipo de enzimas y transportadores de la vía del folato. El objetivo de esta investigación fue determinar la asociación de los polimorfismos genéticos (SNPs) de folilpoliglutamil sintetasa (FPGS), COL18A1, RFC1 (SLC19A1), ABCB1, ABCC5 y xantina oxidasa (XO) con la farmacocinética de MTX, la susceptibilidad a la enfermedad y la respuesta adversa al MTX en niños con LLA. Métodos: se evaluaron 73 niños con LLA, en quienes se identificó el genotipo de 10 SNPs por qPCR. En un grupo de pacientes en fase de mantenimiento se determinó el MTX plasmático por HPLC, luego de una dosis i.m. de 40mg/m2. La farmacocinética poblacional (PopPk) se realizó por modelado de efectos mixtos. Finalmente, se evaluó la respuesta al tratamiento con el estudio de farmacovigilancia y del análisis de supervivencia. Resultados: se encontró una asociación entre COL18A1-rs2274808(OR=2.55, IC95%, 1.11-5.83, p=0.0001); SLC19A1-rs2838956(OR=44.69, IC95%, 10.42-191.63, p=0.0001); ABCB1-rs1045642(OR=13.76, IC95%,5.94-31.88, p=0.0001); ABCC5- rs9838667 (OR=2.61, IC95% 1.05-6.48, p=0.005) y ABCC5-rs3792585 (OR=9.99, IC 95%, 3.19-31.28 p=0.001) con la ocurrencia de LLA. En cuanto a la PopPk, ésta respondió a un modelo bicompartimental (CL/F=6.09L/h y Vc/F=6.78L), con una variabilidad interindividual de 40.7% y 31.5% respectivamente y residual de 31.2%. La covariable FPGS-rs4451422 explicó el modelo final, incrementando el CL/F. Los SNPs ABCB1-rs1128503 (OR 0.19, IC95% 0.03-0.9, p<0.05) y ABCC5-rs3792585(OR 0.12, IC95%, 0.027-0.58) se manifestaron protectores para mielosupresión. Finalmente los portadores del FPGS-rs1544105 aumentaron el tiempo de sobrevida libre de enfermedad a 16.67 meses vs a los no portadores.Conclusión. Los portadores de los SNPs (COL18A1-rs2274808, SLC19A1-rs2838956, ABCB1-rs1045642 y ABCC5-rs3792585) mostraron una susceptibilidad mayor para la ocurrencia de LLA. El modelo farmacocinético poblacional obtenido de MTX a dosis bajas para los pacientes pediátricos con LLA fue bicompartimental y el efecto de los FPGS- rs1544105 y rs4451422 no influyó en el modelo final. Sin embargo, el peso fue la única covariable que estadísticamente si entró en el modelo final. El ABCB1- rs1128503 y ABCC5-rs3792585 se asociaron como factores de protección frente a mielosupresión. Finalmente el FPGS-rs1544105 se asoció con un incremento de la supervivencia.