ASOCIACIÓN DE LA RESPUESTA TERAPEÚTICA A SIMVASTATINA CON CYP3A4/3A5 MIRNAS Y LA EXPRESIÓN DE GENES CLOCK

Abstract

La simvastatina es un fármaco indicado para disminuir el colesterol, las lipoproteínas y los niveles de triglicéridos. El objetivo de este estudio fue analizar la diferencia en la reducción del perfil lipídico entre pacientes con horarios matutinos y patrones regulares de alimentación y sueño (en adelante grupo matutino) y pacientes con horarios de predominio vespertino y patrones irregulares de alimentación y sueño (en adelante grupo vespertino) después de la administración de 40 mg de simvastatina, evaluando su farmacinética y su relación con polimorfismos en los genes CYP3A4/5, SLOC1B1, ABCB1 la expresión de los genes Clock y miRNAS. Posterior a un escrutinio bioquímico en 42 voluntarios, se eligieron 19 pacientes con dislipidemia, quienes de acuerdo con el Cuestionario de Mañana-Tarde reducido, se clasificaron en dos grupos: 10 pacientes con ritmos matutinos y 9 con ritmos vespertinos. Se administró una dosis única diaria de 40 mg de simvastatina (régimen moderado) durante 4 semanas a cada paciente, bajo el mismo régimen dietético. Se solicitó a los pacientes que informaran de cualquier malestar muscular para detectar una reacción adversa potencial. Ninguno de los pacientes fue sometido a algún tratamiento concomitante. Se determinó el perfil de lípidos al final del tratamiento con simvastatina; el cual mostró una disminución significativamente mayor en los pacientes del grupo matutino para TG, HDL y VLDL. Se evaluaron 10 polimorfismos en genes del transporte (SLCO1B1 y ABCB1), y metabolismo (CYP3A4 y CYP3A5) de simvastatina; sin diferencias significativas para las frecuencias alélicas y genotípicas entre ambos grupos. Entre los 9 sujetos del grupo vespertino, 2 presentaron miopatía leve caracterizada por inflamación muscular, debilidad y dolor, de acuerdo con criterios bien establecidos. Nuestros resultados sugieren que la miopatía en pacientes bajo tratamiento con simvastatina podría estar influenciada por los ritmos circadianos. A 2 pacientes del grupo matutino y 2 pacientes del grupo vespertino se les realizaron dos estudios de farmacocinética: uno con dosis matutina y otro con dosis vespertina de simvastatina. Durante estos estudios, se evaluó en diferentes tiempos de muestreo la expresión de los miRNAs-182 y 27b, relacionados al ritmo circadiano y al metabolismo hepático (CYP3A4), respectivamente. La presencia de ritmos circadianos alterados se hace evidente de diferentes maneras. Observamos que los pacientes del grupo vespertino, presentaron anormalidades en los diferentes estudios que realizamos: en primer lugar, se encontró una pobre disminución en el perfil de lípidos en respuesta a simvastatina, y/o la presencia de un evento adverso (miopatía); de igual manera los polimorfismos detectados en los genes del trasporte y metabolismo de simvastatina estuvieron presentes en pacientes con y sin miopatía, siendo poco útiles como marcadores de riesgo en población mexicana.Finalmente, la expresión de los miRNAs en los diferentes tiempos del estudio farmacocinético, mostró un comportamiento similar posterior a la administración matutina y vespertina del fármaco en los pacientes matutinos. Los pacientes vespertinos mostraron un perfil de expresión errático al comparar la administración matutina y vespertina de simvastatina.