Asociación de los polimorfismos genéticos ABCC1 rs3743527 NCF4 rs1883112 y CBR3 rs1056892 con los efectos cardiotóxicos y la farmacocinética de antraciclinas en niños con leucemia linfoblástica aguda.

Abstract

La leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA) es el cáncer pediátrico más común en el mundo. La cardiotoxicidad es una complicación frecuente secundaria al uso de antraciclinas como quimioterapia contra el cáncer. La doxorrubicina (DOX) pertenece al grupo de las antraciclinas, es un antineoplásico de gran utilidad en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer como la LLA; sin embargo, su uso es limitado debido a su amplia variabilidad entre pacientes en su susceptibilidad a los efectos cardiotóxicos. El objetivo de este estudio fue determinar la asociación de los polimorfismos genéticos ABCC1 rs3743527, NCF4 rs1883112 y CBR3 rs1056892 con los efectos cardiotóxicos y la farmacocinética de antraciclinas en niños con leucemia linfoblástica aguda. Se estudiaron un total de 71 pacientes pediátricos tratados con DOX, todos se genotiparon para los tres polimorfismos genéticos. Se obtuvo un total de 124 muestras biológicas para el desarrollo del modelado farmacocinético poblacional de DOX, finalmente los valores de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), la relación del volumen de llenado diastólico (relación E/A) y la fracción de acortamiento sistólico (FS) fueron considerados para evaluar la presencia de cardiotoxicidad en los pacientes que recibieron DOX. Por otro lado, se exploró la influencia del estado genotípico de los polimorfismos asociados a la susceptibilidad a la LLA encontrando un efecto evidente de los polimorfismos NCF4 rs1883112 y CBR3 rs1056892 con un mayor riesgo de susceptibilidad a la LLA. Asimismo, mediante el modelo de herencia codominante se evaluó el efecto de la variación del gen CBR3 rs1056892 como factor protector frente a la LLA. La homocigosis AA del polimorfismo NCF4 rs1883112 fue significativamente asociado con el riesgo de cardiotoxicidad por doxorrubicina [odds ratio (OR) = 10.80, intervalo de confianza (IC) del 95 % 1.69–68.98, p = 0.01], además, hubo una asociación significativa entre la homocigosis GG del polimorfismo CBR3 rs1056892 y el riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas (OR = 5.35). La heterocigosis en ABCC1 rs3743527 se asoció con la protección contra la cardiotoxicidad por antraciclinas (OR = 0.30, IC del 95 %: 0.09–0.91, p = 0.03). Sobre el modelado farmacocinético de DOX; se seleccionó un modelo con administración por infusión, distribución bicompartimental y eliminación lineal como el modelo estructural que mejor describe las concentraciones de DOX, basado en los resultados del Bayesian Information Criterion (BIC). Encontramos que los polimorfismos genéticos de los genes ABCC1 y NCF4 influyen en el aumento y disminución del aclaramiento de DOX, además, características como el sexo y la talla se asociaron con la disminución y aumento del aclaramiento de DOX respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos muestran una influencia en el desarrollo de cardiotoxicidad por DOX. La disminución del aclaramiento (CL) y del compartimento periférico (V2) se asoció a disfunción sistólica. La disminución del aclaramiento intercompartimental (Q) y de la distribución del volumen (V2) se asoció con disfunción diastólica. En la práctica clínica, estos resultados pueden contribuir al uso eficaz y seguro de DOX en pacientes pediátricos con cáncer