Asociación de los polimorfismos de la TPMT*1,*2,*3A,*3B,*3C y la MTHFR (677C>T y 1298A>C) con la Farmacocinética de la 6-Mercaptopurina, las reacciones adversas y la susceptibilidad a Leucemia Linfoblastica Aguda en pacientes pediátricos

Abstract

Objetivo. Determinar la asociación de los polimorfismos de la TPMT *1,*2,*3A,*3B,*3C y la MTHFR (677C>T y 1298A>C) con la farmacocinética de 6-Mercaptopurina, las reacciones adversas y la susceptibilidad a Leucemia Linfoblastica Aguda en pacientes pediátricos. Material y métodos. 1. Para el análisis farmacocinético, los datos fueron colectados prospectivamente en 10 pacientes con LLA (periodo de selección Marzo 2013- Julio 2014), siendo el escrutinio exclusivamente durante la etapa de mantenimiento y bajo tratamiento con 6-MP (dosis estándar 75 mg/m2/día) del Centro Estatal de Cancerología de Durango (CECAN). Las concentraciones plasmáticas de 6-MP (n=56), fueron cuantificadas usando un método HPLC (modificado y validado). El modelo de un compartimento con absorción oral y de primer orden fue usado para el modelaje de la farmacocinética poblacional de 6-MP, así mismo se implementó un análisis de efectos mixtos para definir las covariables biológicas (edad, sexo) y genéticas (TPMT *1,*2,*3A,*3B,*3C y MTHFR (677C>T y 1298A>C) asociadas a la variabilidad en la farmacocinética de 6-MP, los análisis fueron desarrollados en el software Monolix v4.2.0 2. Para el análisis de las reacciones adversas, se colectaron datos prospectivamente de 39 pacientes con diagnóstico de LLA (Marzo 2013- Julio 2014) y bajo tratamiento con 6-MP (dosis estándar), en cualquiera de las etapas de tratamiento de la enfermedad, las reacciones adversas fueron definidas según criterios del NCI mediante parámetros hematológicos y/o bioquímicos en cada paciente.). Todos los pacientes fueron genotipados para TPMT *1,*2,*3A,*3B,*3C y MTHFR (677C>T y 1298A>C), realizando el consecuente análisis de asociación con los datos obtenidos. 3. En el caso de susceptibilidad a LLA se realizó un estudio de casos y controles, el grupo de casos conformado por 70 niños con diagnóstico de LLA y edad ≤ 15 años, comparados con el grupo control (152 individuos sin LLA). Los grupos se parearon por edad y género. Los pacientes fueron reclutados del CECAN, Durango y del Centro Oncológico Pediátrico de Baja California. Todos los pacientes fueron genotipados para TPMT *1,*2,*3A,*3B,*3C y MTHFR (677C>T y 1298A>C) mediante PCR en tiempo real (PCRrT) Resultados. Los parámetros farmacocinéticos poblacionales para 6-MP oral fueron Ka 0.0624 h-1, V 0.0290 L/Kg y K 3.03 h-1. La única covariable influyente en la variabilidad farmacocinética de 6-MP fué la edad (p < 0.001) para el caso de los parámetros Ka y V (p < 0.001) no así para la K (p=0.47). El sexo, y los polimorfismos de TPMT y MTHFR no presentaron asociación significativa con la farmacocinética de 6-MP; No se encontró asociación de los polimorfismos de TPMT y MTHFR con las reacciones adversas de 6-MP; El genotipo MTHFR 1298CC está asociado a susceptibilidad a LLA (OR = 6.48; IC del 95%, 1.26-33.2, p=0.025). El haplotipo de MTHFR 677CC+1298AC (OR=0.23; 95% CI, 0.06–0.82, p=0.023) ejerce un efecto protector a LLA. No existió significancia estadística para los genotipos MTHFR 677CT, MTHFR 677TT, TPMT*2 y *3A. Conclusión. La edad provoca una variabilidad inter-individual en los pacientes bajo tratamiento con 6-MP. Los genotipos MTHFR 1298CC y MTHFR 677CC+1298AC se asocian a riesgo y efecto protector a LLA sucesivamente en población mexicana.